衰老：认识疾病的一种底层逻辑

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阿尔茨海默病是怎么发生的和如何选择治疗之间似乎一直是一个令无数人纠结的问题，不但是先有鸡还是先有蛋的逻辑问题，也可以理解为表象与实质的哲学问题，除了让科学家搔首、临床医生无奈和普通大众伤感的治疗困境，这也映射出衰老带给每一个人的时间创伤。带着疑惑，探索还在继续，针对淀粉样蛋白-β（Aβ）的治疗药物多纳尼单抗（Donanemab）公布了其在具有早期症状阿尔茨海默症患者的第二阶段研究结果，患者接受每四周一次静脉注射多纳尼单抗，76周时阿尔茨海默症评级表（iADRs; 范围, 0-144, 分数较低，表示认知功能障碍更严重）得分的基线变化为-6.86，安慰剂组为-10.6（差值为3.20 [95% CI: 0.12-6.27; p=0.04），大多数次要终点，如临床痴呆症评分表（CDR-SB），阿尔兹海默症评估量表13项认知子量表（ADAS-Cog13），ADCS-iADL和精神状态检查（MMSE）分数变化等，没有显著改变（1）。这样的研究显然不令人兴奋，疗效不显著，有些指标有好有坏，并没有让淀粉样蛋白-β理论摆脱失败的阴影。对于阿尔茨海默症的研究显然不能局限于头痛医头脚痛医脚的思维框架里，和众多的慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病一样，也许衰老才是底层逻辑，认识衰老的本质才是解决之道。

衰老是一个内涵相当丰富的概念，从生物学、伦理学到社会治理都是个不容易面对，但却必须面对的一个问题。从生物学角度看，衰老的特征包含多个方面，包括基因组不稳定、端粒缩短和流失、表观遗传学改变、蛋白质合成和代谢平衡丧失、营养调控失衡、线粒体功能障碍、细胞凋亡、干细胞衰竭和细胞间通讯改变等。细胞损伤在时间和空间的非线性累积是衰老的本质，这在肿瘤和衰老这两个看似相反的过程中具有统一性，构建描述衰老的模型也许是一个比登陆火星还宏大而不切实际的想法（2）。

参考文献：

1, Mintun MA, et al. N Eng J Med. 2021;384:1691-1704.

2, Lopez-Otin C, et al. Cell. 2013;153:1194-1217.

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